Die Bausteine des Lebens – Interview mit Thomas Carell

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Im Auftrag von Laborjournal, dem Servicemagazin für Lebenswissenschaftler, durfte ich mich kürzlich mit Prof. Thomas Carell (LMU München) über präbiotische Evolution unterhalten; also über die Frage, wie vor mehr als 3,5 Milliarden Jahren das Leben aus unbelebter Chemie entstanden sein könnte.

Die „Origin-of-Life“-Forschung ist ein ebenso spannendes wie kompliziertes Forschungsgebiet. Denn anders als z.B. bei der exzellent belegten Evolution der Pferde haben die Ereignisse, die ganz zu Beginn zur Entstehung des Lebens führten, keine direkten Spuren in Form von Fossilien hinterlassen. Trotzdem können Chemiker und Geologen plausible, nachprüfbare Szenarien entwerfen, wie die Entstehung des Lebens vor sich gegangen sein könnte. Und manche dieser Ereignisse haben Spuren in heutigen Genomen hinterlassen, „molekulare Fossilien“ sozusagen.

Eine Frage, die Chemiker wie Thomas Carell dabei besonders interessiert, sind mögliche Synthesewege, die zu den Bausteinen der RNA und DNA führten.

Mit freundlicher Erlaubnis von Laborjournal geben wir hier das Interview mit Prof. Carell wieder (ursprünglich erschienen in Ausgabe 4/2018)

Laborjournal: Nehmen wir an, sie säßen einem Kreationisten gegenüber, der sagt: Dass das Leben aus nicht-biologischen Vorläufermolekülen entstanden sein soll, daran könne er nicht glauben. Was würden Sie antworten? 

Thomas Carell (c)LMU

Thomas Carell (c)LMU

Thomas Carell: Die Darwinische Evolution in der Biologie ist ja wirklich gut mit Daten belegt, auch mit Fossilien. Wenn man den Stammbaum des Lebens zurückverfolgt, kommen Sie irgendwann zur Trennung der großen Reiche: Eukaryoten, Bakterien und Archaea. Geht man weiter zurück, landen Sie bei LUCA, dem „Last Universal Common Ancestor“; und damit zwangsläufig bei der Frage, wie diese Urzelle denn entstanden ist. Was kam davor? Wenn der Kreationist sagt, Gott habe die Urzelle auf die Erde geschickt – nun gut. Es gibt tatsächlich keinen direkten Beweis, dass eine chemische Evolution stattgefunden hat. Aber natürlich ist es sinnvoll, den Evolutionsprozess weiter in die Vergangenheit zu projizieren, zu den Bausteinen des Lebens.

Man landet dann auch beim berühmten Miller-Urey-Experiment von 1953. Miller hatte ein reduzierende „Uratmosphäre“ im Labor nachgebildet, ohne Sauerstoff, aber unter anderem mit Wasserstoff, Methan, Kohlenmonoxid,…

Carell: …sowie Stickstoff und Ammoniak. Und Energiezufuhr über Blitzentladungen. Die große Überraschung war, dass Miller tatsächlich schon sehr bald Bausteine des Lebens gefunden hat, inklusive einfacher Aminosäuren.

Wenn man heute auf dieses Experiment zurückschaut, muss man festhalten, dass die Uratmosphäre wohl ein wenig anders zusammengesetzt war, als Miller in den 1950er Jahren angenommen hatte – nicht ganz so stark reduzierend vor allem?

Carell: Ob Miller die atmosphärischen Bedingungen realistisch nachgestellt hat, darf man aus heutiger Sicht wirklich bezweifeln. Der bleibende Wert seines Experiments liegt aber in der Erkenntnis, dass man mit Blitzentladungen unter diesen Bedingungen leicht zu organischen Molekülen kommt. Man findet diese Moleküle auch im interstellaren Raum – das hat zum Beispiel die europäische Rosetta-Mission zum Kometen „Tschuri“ gezeigt.

Dass die Bausteine des Lebens relativ leicht entstehen können, ist schon ein starker Hinweis, dass nicht der liebe Gott ein paar Zellen auf die Erde geworfen hat, sondern dass vor dem Auftreten der ersten Zelle eine chemische Evolution stattfand.

Auf dem Weg von einzelnen Molekülen zur Urzelle gilt es eine Reihe schwieriger Fragen zu klären. Wo kommen die Bausteine des Lebens her, wie haben sie zueinander gefunden, wie bildeten sie so etwas wie einen Urmetabolismus. Und wie entstand eigentlich die Vererbung? Wo stehen wir bei diesen Fragen heute, gut 65 Jahre nach dem Miller-Urey-Experiment?

Carell: Bei der Frage nach dem Ursprung der Nukleobasen sind wir weitergekommen, wir kennen heute denkbare chemische Reaktionen. Die Gruppe von John Sutherland hatte im Jahr 2009 in Nature eine große Arbeit publiziert, die einen Weg zu den Pyrimidinbasen (C und T) demonstriert, und meine Gruppe hat später Synthesen gefunden, die zu den Purinbasen (A und G) führen.

Im Moment wird intensiv daran geforscht, wie unter präbiotischen Bedingungen phosphoryliert werden kann. In RNA und DNA sind die Basen ja über Phosphodiesterbindungen miteinander verknüpft. Auch da kennen wir Strukturen, basierend auf Arbeiten von Albert Eschenmoser (ETH Zürich), die präbiotisch denkbar sind und solche Phosphorylierungen erlauben.

Der nächste große Schritt ist: Wie kann unter präbiotischen Bedingungen eine Oligomerisierung erfolgen, denn in der RNA sind die Bausteine ja kettenförmig miteinander verknüpft. Das wissen wir noch nicht so recht, aber Jack Szostak, Nobelpeisträger an der Harvard Medical School, hat einige Ideen dazu entwickelt.

Die Bausteine des frühen Lebens müssen aber nicht unbedingt in genau der Form vorgelegen haben, wie wir sie heute gemeinhin kennen? Ihre Arbeitsgruppe beschäftigt sich ja auch intensiv mit modifizierten RNA-Basen und ihren Eigenschaften.

Carell: Das ist richtig. In dieser Hinsicht hatten mich Arbeiten von Eschenmoser, die jetzt 10 bis 15 Jahre alt sind, sehr beeindruckt. Natürlicherweise sehen wir RNA mit dem Zucker (der Ribose) als Fünfring, wir nennen diese Form Furanosid. Die Ribose kann aber auch als Sechsring vorliegen, als Pyranosid, und diese Form ist thermodynamisch günstiger.

Im Labor kann man RNA auch mit dieser alternativen Riboseform aufbauen, als pyranosylRNA (pRNA). Eschenmoser konnte zeigen, dass die pRNA nicht nur thermodynamisch günstiger ist, sie bildet auch die üblichen Basenpaarungen, genau wie natürliche RNA. Dieses Isomer der RNA ist eigentlich ein fantastisches System. Wieso nimmt die Natur das energetisch ungünstigere Produkt?

Viele denken ja, es gibt die vier Basen der RNA, und das ist alles, was man dazu wissen muss. Aber RNA ist voller modifizierter Basen, wir kennen über 120 modifizierte Strukturen, die für das Leben essentiell sind. Die Frage ist: Wo sind die alle hergekommen? Waren sie schon Teil der „Ursuppe” oder sind sie später entstanden? Bei der Entstehung des Lebens ging es chemisch gesehen jedenfalls sehr divers zu.

Ursuppe ist ein Stichwort, das uns vom „Wie“ zum „Wo“ führt: Wo sind diese Synthesen der ersten Biomoleküle geschehen? Es gibt alle möglichen, teils konkurrierende Szenarien. Geothermische Felder oder Tiefseeschlote könnten eine Rolle gespielt haben. Bestimmte Ton-Verbindungen werden ins Spiel gebracht. Erwähnen sollte man auch die Ideen von Günter Wächtershäuser, der Reaktionen mit Eisen-Schwefel-Verbindungen in die Diskussion einbrachte. Wieso eigentlich so kompliziert? Wieso sind die Forscher mit der Idee einer Ursuppe nicht zufrieden?

Carell: Wenn man aus einfachen Vorläufermolekülen komplexe Strukturen bilden will, dann ist das mit dem Aufbau von Ordnung verbunden. Ordnung zu schaffen kostet Energie. Wir müssen essen und trinken, um uns als hoch organisierte Struktur aufrecht zu erhalten, sonst zerfallen wir zu Staub. Und Energie musste auch für die Synthesen der präbiotischen Evolution irgendwo herkommen. Wächtershäuser hatte die geniale Idee, dass die nötige Energie aus einer Redoxreaktion stammen könnte. Eisen(II), Pyrit, wird zu Eisen(III) und die Redoxäquivalente treiben die Chemie an.

Sie haben kürzlich ein Paper veröffentlicht, das eine andere Idee untersucht. Zyklen aus feuchten und trockenen Phasen sowie Temperaturschwankungen spielen in diesem Szenario eine entscheidende Rolle für die Synthesen (Nature Communications 9: 163). Man könnte sich das bildlich vielleicht so vorstellen, dass Wasser in einer Lagune immer wieder über vulkanisch aktive Uferbereiche schwappt.

Carell: Wir sagen in dem Paper – und da sind wir auch gar nicht die ersten – dass die Energie für die Synthese der Bausteine des Lebens auch aus schwankenden Umweltbedingungen stammen könnte. Durch Fluktuationen der äußeren Bedingungen können Reaktionen in Gang kommen. Wir konnten zeigen, dass man aus der Vielzahl möglicher Reaktionen diejenigen herausfiltern kann, die zu den Bausteinen der RNA führen; und zwar alleine durch unterschiedliche Gestaltung dieser Fluktuationen, also der Temperatur- und der Nass/Trocken-Zyklen. Dabei entstehen übrigens auch wieder modifizierte Basen, die wir noch heute in genetischen Systemen finden. Wir können also postulieren, dass es sich bei den heute vorhandenen modifizierten Basen quasi um molekulare Fossilien handelt.

Es gibt grundsätzlich zwei Ansätze, wie man sich der Entstehung des Lebens annähern kann: „Bottom up“, indem man versucht, die Synthesewege der präbiotischen Moleküle nachzustellen, wie Sie es eben erklärt haben. Man kann aber auch „Top down“ in heute lebenden Organismen nach molekularen Fossilien suchen, die vielleicht Hinweise auf die ersten Lebensformen geben. Gibt es schon Resultate bei denen man sagen kann: Hier passt der Bottom-up- und der Top-down-Ansatz gut zusammen?

Carell: Eine Arbeit von William Martin aus Düsseldorf hat mich wirklich überrascht (Nature Microbiology, doi:10.1038/nmicrobiol.2016.116). Martin hat sich in einer Stammbaumanalyse mit heute lebenden Organismen angeschaut, welche Verbindungen vermutlich schon in der Urzelle vorhanden waren, unter anderem welche modifizierten Basen damals wohl schon vorkamen. Viele der Verbindungen, die Martin „top down“ identifiziert hat, kamen auch bei unseren Fluktuationsexperimenten heraus. Hier habe ich schon den Eindruck, dass unsere Ansätze schön konvergieren.

Ganz allgemein scheint mir das aber ein schwieriger Aspekt der Origin-of-Life-Forschung zu sein: Wie unterscheidet man theoretisch mögliche und tatsächlich plausible Szenarien der präbiotischen Evolution?

Carell: Wichtig ist, dass wir Chemiker mit den Geologen reden; dass wir uns klarmachen, wie die Bedingungen auf der frühen Erde waren. Wir hatten es vorhin ja schon angesprochen, die Atmosphäre der frühen Erde war wohl nicht so reduzierend, wie man vor Jahrzehnten mal angenommen hatte. Auch in der Geologie entwickelt sich das Wissen weiter, und unsere Synthesen müssen zu den Erkenntnissen der Geologen passen.

Die chemische Evolution ist an Tiefseeschloten vorstellbar, oder in Lagunen durch die Fluktationen von Ebbe und Flut… oder sind Bausteine des Lebens vielleicht an verschiedenen Orten unter unterschiedlichen Bedingungen entstanden? Interessant finde ich, dass unter unterschiedlichen Bedingungen doch immer die gleichen Bausteine entstehen, die Purine zum Beispiel. Das scheint eine Art Naturgesetz zu sein.

Damit wären wir bei einer Arbeit ihrer Gruppe über die Entstehung der Purinbasen, die Sie 2016 in Science publiziert hatten (Vol. 352: 833-836) … 

Carell: Genau, wir konnten in der Arbeit eine, wie ich finde, recht plausible Synthese der Purinbasen zeigen. Die Purine bestehen aus einem Sechsring mit einem Fünfring, sie sind also ein wenig komplizierter als die Pyrimidinbasen, die nur aus einem Sechsring bestehen. Leslie Orgel hatte bereits in den 70er-Jahren denkbare Synthesewege gezeigt, die aber aus heutiger Sicht nicht mehr viel erklären können. Wir konnten zeigen, dass man mit Bausteinen, wie sie zum Beispiel auch die Rosetta-Sonde auf dem Kometen „Tschuri“ gefunden hat, die Purinbasen relativ sauber und in guten Ausbeuten produzieren kann.

… und ohne Purin- und Pyrimidinbasen gibt es keine RNA. Ein Stichwort müssen wir in dem Zusammenhang noch abhaken, die „RNA-Welt“ – also die Idee, dass zu einer bestimmten Phase in der Frühzeit des Lebens die RNA das entscheidende Biomolekül war. Ist das heute Konsens unter den Origin-of-Life-Forschern?

Carell: Was ist schon Konsens? Es gibt immer Wissenschaftler, die gängige Vorstellungen ablehnen und nach anderen Wegen suchen. In der Öffentlichkeit wird das oft als Kakophonie empfunden. Es ist aber wichtig, dass sich einige aus dem Pulk lösen, auch mit abstrusen Ideen, denn vielleicht kommt ja etwas Interessantes dabei heraus.

Ich denke aber, dass die Mehrzahl der Forscher von der RNA-Welt überzeugt ist, auch aus philosophischen Gründen. Die Evolution beruht ja auf den drei Prinzipien Replikation, Diversität, und Selektionsdruck durch die Umgebung. Ohne Replikation ist Evolution nicht denkbar. Wenn Sie nun in heute lebenden Zellen Moleküle suchen, die diese Aufgabe erfüllen können, dann finden Sie nur DNA und RNA. Eine wichtige Einsicht ist außerdem, dass kurze RNA-Stränge die Fähigkeit zur Selbstreplikation haben. Die RNA ist also ein Molekül, das zwischen Genotyp und Phänotyp steht.

Man kann sich ein System der Replikation auch mit Peptiden ausdenken, aber man muss dazu einen komplexen Metabolismus postulieren. Ich bin trotzdem froh, dass es Forscher gibt, die nicht an die RNA-Welt glauben und an der Idee des „Metabolism First“ arbeiten – vielleicht kommt da einmal etwas extrem Interessantes und ganz Neues heraus! Im Moment ist die RNA-Welt aber gesetzt, würde ich sagen.

Was sind die spannenden, ungelösten Fragen, die Origin-of-Life-Forschung in Zukunft beantworten sollte?

Carell: Ich kann da nur für mich sprechen, aber mich würde eine chemische Synthese interessieren, die Purin- und Pyrimidinbasen zusammen erzeugt. Wie könnten die vier Basen miteinander entstanden sein, in einem einzigen Teich? Der nächste Schritt ist auch interessant: Wie kam es zur Oligomerisierung, wie haben sich die Basen zu langen Fäden zusammengelagert?

Und wir haben ein Henne-Ei-Problem zu lösen. Wir wissen, dass RNA Informationen kodiert und katalytisch aktiv sein kann – das ist die Basis der RNA-Welt-Theorie. Wir wissen aber auch, dass die RNA irgendwann „entschieden“ hat, dass es Aminosäuren und Proteine geben soll. RNA macht Proteine und Proteine machen RNA. Die RNA schafft sich einen Katalysator, der die eigene Replikation durchführt.

Auf dem Weg dahin könnte es eine unbekannte Spezies gegeben haben, die sowohl RNA als auch Protein war. Dann hat sich diese Spezies getrennt in reine RNA und reine Proteine.

Heute ist die Schnittstelle zwischen RNA und Protein das Ribosom, eine Maschine, die selbst aus RNA und Proteinen besteht; wobei die katalytische Komponente die RNA ist und die Proteine nur helfen. Ich finde die Frage faszinierend, wie der Übergang von der RNA-Welt zu einer RNA-plus-Protein-Welt stattgefunden hat.

.. und schließlich zu einer DNA-RNA-Protein-Welt.

Carell: Ja, irgendwann ist eines dieser Proteine in der Lage gewesen, eine OH-Gruppe wegzunehmen und aus RNA DNA zu machen – offenbar ein selektiver Vorteil.

Von der RNA-Welt und dem Übergang zur RNA-Protein-Welt ist in heute lebenden Organismen aber nicht mehr viel zu sehen?

Carell: Da bin ich gar nicht so sicher. Es gibt ja katalytische RNAs in unseren Zellen, zum Beispiel RNAs, die sich selbst spalten.

Vielleicht sind die „alten Moleküle“ einfach in komplexere Strukturen eingebunden worden. Und es gibt auch in heutigen Organismen RNA-Basen, die Aminosäuren tragen, zum Beispiel in den tRNAs. Vielleicht sind das Überbleibsel der frühen RNA-plus-Proteine-Welt.

Der Evolutionsbeweis in unserem Blut

Was der Lebenssaft über unsere evolutionäre Vergangenheit verrät

In: Neukamm, M. (Hg.) Darwin Heute. WBG, Darmstadt, 123-126

 

In meinem kürzlich erschienenen Buch („Darwin Heute“) wird an diversen Beispielen immer wieder eines deutlich: Viele Erscheinungen ergeben ohne die Annahme einer (kosmischen, chemischen oder biologischen) Evolution nicht den geringsten Sinn; alternative Erklärungen sind nicht zur Hand. Im 4. Kapitel, welches sich unter anderem der chemischen Evolution widmet, stelle ich einen etwas ungewöhnlichen Evolutionsbeleg vor – genauer gesagt, einen Beleg dafür, dass unsere Vorfahren einst im Meer zuhause waren. Wie die Überschrift andeutet, liegt uns dieser Beweis buchstäblich im Blut. Weiterlesen